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菊苣为菊科植物毛菊苣的干燥地上部分或根,功效清肝利胆、健胃消食、利尿消肿,用于湿热黄疸、胃痛食少、水肿尿少"。菊苣既是维吾尔族、蒙古族的习用药材,亦是《中华人民共和国药典》收载的中药材,临床上用于治疗代谢性疾病、皮肤病、消化系统、泌尿系统等多种疾病。除药用外，菊苣在食品工业、日化行业中亦有广泛应用,既可作为蔬菜,又可用于保健食品的开发,由此可见,菊苣具有药用、食用、外用等多种应用价值,具有极大开发潜力。
本课题组从事菊苣相关研究近30年,明确了菊苣具有降尿酸、抗痛风、降血糖、降血脂及改善多代谢紊乱等多种药理作用,逐步阐明了菊苣降尿酸、降血脂的药效物质基础。基于此,该研究立足于本课题组多年研究成果,并结合现代研究进展,就菊苣的化学成分及尿酸相关代谢性疾病的防治研究进行系统梳理,为菊苣的应用及开发提供参考和依据。
一：菊苣化学成分研究进展：
菊苣含有萜类、黄酮类、苯丙素类、酚酸类、糖类等多类化合物。此外,还有氨基酸、微量元素等成分。近年来,菊苣化学成分的研究多集中于酚酸类、多糖类成分,发现其具有降糖、抗氧化等药理活性。现将近3年菊苣化学成分的研究进行梳理,以期阐明菊苣的物质基础。
1.1萜类成分：
菊苣中的萜类成分主要包括三萜类和倍半萜类化合物。三萜类化合物主要有乙酸降香萜烯醇酯、蒲公英萜酮、伪蒲公英甾醇、a-香树脂醇等”。倍半萜类化合物分为愈创木烷型、桉烷型和吉马烷型三类,包括山莴苣素、山莴苣苦素、菊苣内酯等成分,含量丰富且具有多种药理活性。研究发现山莴苣素可抑制脂多糖诱导的RAW 264.7巨噬细胞中一氧化氮(NO)的产生,具有抗炎活性。山莴苣苦素可抑制肠道浓度型核苷转运蛋白2的嘌呤转运活性,减少肠道嘌呤吸收,是菊苣发挥降尿酸作用的物质基础。此外,研究表明山莴苣素、山莴苣苦素还具有较好镇痛、镇静作用。
1.2黄酮类成分：
菊苣中的黄酮类成分主要有黄酮类、花青素类等2种类型,包括槲皮素、黄芩苷、芦丁等成分。菊苣提取物总黄酮具有抗α-葡萄糖苷酶和抗α-淀粉酶作用，可能是菊苣发挥降糖作用的物质基础。研究显示槲皮素、芦丁可通过其抗炎、抗氧化活性保护链脲佐菌素所致胰岛β细胞损伤，提示菊苣降尿酸的机制可能与其所含成分的抗炎、抗氧化活性有关。
1.3苯丙素类成分：
菊苣中的苯丙素类成分主要有香豆素类、木脂素类2种类型。香豆素类化合物包括秦皮乙素、秦皮甲素、野莴苣苷等,其中以秦皮甲素和秦皮乙素居多,研究证实秦皮甲素具有显著降尿酸活性,谱效学研究显示其与降腹脂作用亦有密切关系。秦皮乙素是菊苣中重要的保肝成分。木脂素类成分在菊苣中含量较少,包括紫丁香苷、4α-4'-O-hydroxysyring-aresinol、4-氧代丁香脂素葡萄糖苷、(7S,8R)-3'-去甲基-去氢二松柏醇-3'-0-β-吡喃葡萄糖苷等-。研究发现毛菊苣中木脂素 3',4’-dimethoxyphenyl )-3-hydroxymethyl-2，3-dihydro-7-bydroxybenzofuran-5-propan-lol具有中度抗炎活性[”,可能是菊苣抗炎作用的物质基础。
1.4酚酸类成分：
物菊苣含有多种酚酸类化合物，如菊苣酸、异绿原酸A、异绿原酸B、绿原酸、咖啡酸、阿魏酸和咖啡酰奎宁酸等,具有多重药理活性。其中绿原酸、菊苣酸、异绿原酸A、异绿原酸B等具有降尿酸活性,菊苣酸、绿原酸、咖啡酸、酒石酸等具有抗氧化活性,研究表明菊苣提取物富含咖啡酰奎尼酸,可通过抑制氧化应激改善大鼠动脉粥样硬化。此外,研究显示菊苣根提取物富含菊苣酸和咖啡酰奎宁酸,可提高STZ糖尿病大鼠的糖耐量,降低基础高血糖,另有文献显示咖啡酰奎宁酸衍生物3,5-二咖啡酰基奎宁酸可抑制a-葡萄糖苷酶活性「”。提示酚酸类成分可能是菊苣降糖作用的物质基础。
1.5其他类成分：
菊苣富含糖类成分,包括葡萄糖、果糖、蔗糖及多糖等。其中,多糖类成分含量较为丰富,在2.59~7.07 mg/g之间”,主要由菊粉、糊精和淀粉组成”。菊粉在菊苣块根中大量存在，为聚合度在2~60之间不同果聚糖的混合物,具有改善肠道菌群和降血脂等药理活性"”。此外,菊苣还含有赖氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸等7种人体必需氨基酸”,以及维生素A、B、B,和钙、钾、镁、锰等金属元素™],营养价值较高。菊苣中包含多种挥发性成分,主要有脂肪酸类、酯类、酮类、醛类等化合物是菊苣特殊焦糖风味的致香成分,如棕榈酸、亚油酸乙酯、棕榈酸乙酯、2-甲基四氢呋喃-3-酮、糠醛等”]，
二、菊苣防治尿酸相关代谢性疾病研究进展：
多项临床研究显示尿酸代谢紊乱与糖脂代谢紊乱密切相关,可能是糖尿病、高脂血症、肥胖等多种代谢疾病的独立危险因素。而菊苣及其提取物具有明确的降尿酸活性,且有研究报道菊苣及其提取物对尿酸代谢异常相关的代谢性疾病亦具较好的治疗作用,现将菊苣及其提取物防治尿酸相关代谢性疾病的研究进展进行梳理,以期为菊苣进一步研究及开发应用提供参考。
2.1防治尿酸代谢紊乱疾病：
机体内尿酸代谢稳态取决于尿酸生成、排泄的平衡,尿酸生成增多和/或排泄减少均会引起尿酸水平的异常升高,进而引发高尿酸血症、尿酸性肾病、痛风性关节炎等一系列疾病。
本课题组建立了多种稳定的高尿酸血症动物模型,如高果糖诱导的高尿酸血症大鼠模型以及牛肉、大豆及酵母等高嘌呤饮食诱导的高尿酸血症鹌鹑模型等。本课题组前期研究发现菊苣地上部分提取物与根提取物对上述多种高尿酸血症动物模型均有显著降尿酸作用。且小剂量的菊苣根与地上部分提取物降尿酸药效比较差异无统计学意义。
本课题组在明确菊苣及其提取物显著降尿酸药效的基础上,进一步深入探讨,从尿酸的生成和排泄途径对其降尿酸机制展开研究。前期切入多个嘌呤代谢酶,发现菊苣提取物降尿酸作用与抑制黄嘌呤氧化酶、腺苷脱氨酶、鸟嘌呤脱氨酶、嘌呤核苷磷酸化酶等嘌呤代谢酶的活性有关”。尿酸是嘌呤核苷酸代谢的终产物,嘌呤代谢过程中5’-NT、ADA、PNP、GDA、XOD等嘌呤代谢酶活性升高,可导致嘌呤合成增加,尿酸生成增多。
尿酸排泄减少是引发高尿酸血症的主要原因。菊苣提取物亦可作用于尿酸排泄途径,通过下调肾脏尿酸重吸收转运蛋白如肾脏尿酸盐转运蛋白1、葡萄糖转运蛋白9等mRNA和蛋白表达,抑制高尿酸血症大鼠肾脏尿酸重吸收;通过上调肾脏尿酸排泄转运蛋白如有机阴离子转运体家族成员1、成员3等mRNA表达，促进肾脏尿酸排泄。菊苣水提物亦可通过下调高嘌呤饮食诱导的高尿酸症鹌鹑的血清LPS水平，抑制肾脏中LPS/TLR4轴炎性反应,发挥降尿酸作用。
此外,本课题组发现菊苣水提物在降低高尿酸血症伴肾损伤大鼠尿酸水平的同时,可较好改善模型动物的肾损伤。
除肾脏排泄途径外,尿酸还可从肠道以粪便的形式从肠道排出体外。本课题组切入肠道尿酸转运蛋白及肠道屏障,深入探讨菊苣及其提取物的降尿酸机制。发现菊苣中菊苣酸和山莴苣苦素降尿酸活性与抑制鹌鹑肠囊外翻模型的肠道CNT2活性,减少肠道嘌呤吸收™]。菊苣水提物可上调有关高尿酸血症大鼠空肠和回肠中ATP结合盒蛋白G蛋白亚家族成员2的mRNA和蛋白表达,促进肠道尿酸排泄。研究表明菊苣提取物可通过降低肠上皮细胞通透性和肠道机械屏障中紧密连接蛋白的表达,增加肠道有益菌数量,减少致病菌数量,减少LPS释放入血,从而调节肠道机械屏障、化学屏障、免疫屏障及微生物屏障,显著降低模型动物尿酸水平。
此外,菊苣可通过其抗炎、抗氧化活性,抑制高血尿酸状态下“肠-肾”组织的氧化应激反应及其介导的炎性应答,改善“肠-肾”组织的氧化应激性炎症损伤,从而促进尿酸在肠道和肾脏中的排泄。综上所述,菊苣及其提取物可作用于尿酸生成和排泄双途径,通过抑制尿酸生成酶的活性,促进肾脏和肠道尿酸的清除,发挥降尿酸作用。此外,研究发现菊苣及其提取物具有显著抗炎活性,高血尿酸是痛风性关节炎的生化基础,尿酸水平过高易析出尿酸盐结晶,沉积在关节腔可诱发痛风性关节炎。Yu Wang等结合体内外实验发现，菊苣水提物及菊苣酸可通过抑制NF-KB和NLRP3炎症信号通路,显著降低促炎因子IL-IB的释放,改善痛风大鼠的踝关节肿胀度和滑膜增生。上述结果提示菊苣提取物不仅可降低高血尿酸水平,对高血尿酸引发的痛风性关节炎亦有较好改善作用。
2.2防治尿酸相关糖代谢紊乱疾病：
尿酸代谢与糖代谢存在交互影响,研究显示高尿酸可引发糖耐量异常、导致胰岛素抵抗。随机双盲对照研究显示菊苣提取物可显著降低2型糖尿病患者平均空腹血糖水平。本课题组前期亦发现菊苣提取物可降低多种高尿酸合并高糖动物模型的尿酸、血糖水平,包括高嘌呤饮食诱导的高尿酸血症雌性鹌鹑、大鼠和高脂高糖高盐饲料诱发高三酰甘油、高尿酸并高血糖血症大鼠模型等。研究显示菊粉通过活化IRS信号,抑制JNK和p38 MAPK信号通路发挥降糖作用。菊苣酸可通过促进非胰岛素依赖性的蛋白激酶B(AKT)磷酸化[6,增强线粒体功能以减轻胰岛素抵抗”。菊苣叶提取物能有效诱导P19EC细胞分化为具有胰岛β细胞形态特征的细胞群,从而表达成熟胰岛β细胞的特异性蛋白和基因,合成分泌胰岛素。以上研究提示菊苣及其提取物可能通过抑制MAPK相关炎症通路、增强线粒体功能等机制防治尿酸相关糖代谢紊乱疾病。
2.3防治尿酸相关脂代谢紊乱疾病：
临床上高尿酸常伴随着脂代谢紊乱,研究显示胆固醇、肥胖、高三酰甘油是高尿酸血症的独立危险因素)。菊苣可有效改善高尿酸伴脂代谢紊乱。临床研究显示42例尿酸性肾病合并高脂血症患者在基础降尿酸治疗及别嘌醇治疗基础上,加用由菊苣、黄芪、党参等12味药组成的菊苣酸酯治疗,并与基础治疗加服别嘌醇片作对照,观察组降低血尿酸、改善肾功能及降低血脂疗效均优于对照组。含菊苣维药治疗高脂血症、脑动脉硬化等代谢性疾病效果较好。生物学实验显示菊苣降脂作用机制与降低脂肪合成蛋白活性、改善肠道菌群、调节氧化应激有关。林志健等以酵母浸膏粉诱导高尿酸血症并腹型肥胖鹌鹑,用菊苣水提物或菊粉干预,发现模型动物总胆固醇、三酰甘油水平显著降低,肝脏中脂肪酸合成酶活性和乙酰辅酶A羧化酶蛋白表达受到显著抑制,腹部脂肪沉积得到有效改善。研究发现菊苣多糖可促进肠道双歧杆菌等有益菌增殖,降低条件致病菌数量,改善高果糖饮水诱导的腹部肥胖大鼠的脂质沉积。菊苣醇提物可通过调节肝NO的水平、提高清除自由基关键酶超氧化物歧化酶的活性,改善肝脂代谢功能。上述结果提示,菊苣提取物可能通过其显著抗炎、抗氧化活性以抑制脂肪合成和促进脂肪脂解,从而调节尿酸相关脂代谢紊乱。
2.4 其他作用：
近年来研究显示,高尿酸血症与高血压等心血管疾病有紧密关联。菊苣成分及其提取物对尿酸相关心血管疾病亦有较好治疗作用。有研究对100例原发性高血压患者给予含菊苣提取物的药物治疗,发现服用后患者的收缩压和舒张压明显降低。菊苣中菊苣酸可激活 SIRT1/NF-KB炎症信号通路,减轻脓毒症大鼠心肌损伤。菊苣提取物通过降低TNF-a、IL-β等促炎细胞因子及心脏中脂质过氧化物的水平,保护STZ诱导的糖尿病性心肌病大鼠的心脏损伤。以上研究提示菊苣及其提取物可能通过减轻氧化应激、抑制炎性反应进而防治尿酸代谢紊乱相关的心血管疾病。
三、结论与展望：
近年来,国内外对于菊苣的化学成分、药理作用进行了广泛研究,发现菊苣含有萜类、黄酮类、苯丙素类等多种类型化学成分,其活性与药理作用及临床应用密切相关。然而目前菊苣药材至今仍未确定指标成分。现行《中华人民共和国药典》也仅仅从简单的性状、显微、薄层色谱等方面对菊苣药材进行鉴别,难以准确评价市场上菊苣药材的优劣。因此，以活性成分为导向的指标成分的确定值得今后深入研究。现代药理研究表明菊苣及其提取物具有较强的降尿酸、抗痛风、降血糖、降血脂以及调节多代谢紊乱的作用。尤其近年来,研究发现其在降尿酸和抗炎方面作用突出,契合高尿酸血症及痛风等尿酸相关疾病的临床进展性特征。由此提示,菊苣可能是今后综合治疗尿酸相关代谢疾病的潜在优势药物。相信随着研究愈发深入,菊苣未来的开发前景将更加广阔。
参考自：《菊苣化学成分及其防治尿酸相关代谢性疾病研究进展》 世界中医药 2021年1月第16卷第1期
人参黄精菊苣复合片主要成分：
灵芝粉、菊苣粉、黄精粉、沙棘粉、枸杞粉、黄芪粉、槐米粉、人参粉、绿咖啡粉、金银花粉、维生素B1、维生素B2
复合小分子肽主要成分：人参（五年以下人工种植）、牛骨髓肽、海洋鱼低聚肽、牡蛎肽、地龙蛋白肽、苦瓜肽、纳豆粉、菊粉
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