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糖尿病是一组以长期高血糖为主要特征的代谢综合征,由于胰岛素缺乏或胰岛素生物作用障碍而导致糖代谢紊乱,可同时伴有脂肪、蛋白质、水、电解质等代谢障碍,甚至并发眼、肾、神经、心血管等脏器的慢性损伤。
人类在正常进食后,食物在肠道消化分解产生大量葡萄糖,葡萄糖作为最终的消化小分子会随着血液循环到达全身各个组织中。葡萄糖到达胰腺后,会刺激胰腺的B细胞分泌胰岛素,胰岛素是一种激素,葡萄糖在胰岛素的作用下才能进入机体细胞并转变为肌肉或组织所需的能量,或贮存在肝、肌肉以及脂肪细胞中。如果体内分泌的胰岛素绝对或相对不足(体内的组织细胞对胰岛素的敏感度降低),组织细胞无法吸收利用葡萄糖,使葡萄糖在血液中浓度不断升高、聚集。当血糖积累到肾所能承载回吸收的最大浓度时,葡萄糖便会随尿液排出,出现尿糖,身体也相应出现一系列症状表现,称之为糖尿病。
糖尿病一般分为四型:1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病、其他糖尿病。
1型糖尿病主要是因为胰岛B细胞破坏,胰岛素绝对缺乏导致,绝大多数是免疫调节性疾病。
2型糖尿病主要是从以胰岛素抵抗为主,伴或不伴胰岛素分泌不足,是一种代谢疾病,这种慢性和多因素疾病的患病率和发病率正以惊人的速度在世界范围内不断增加。糖尿病患者典型的症状为:“三多一少”:多饮、多食、多尿、体重减轻,但也有许多患者,这些症状并不明显。糖尿病是当前最重要的威胁全球人类健康的慢性疾病之一。
根据国际糖尿病协会的最新统计,截至2013年,世界范围内在20-79岁成人中糖尿病患者人数已达3.82亿,患病率已高达8.3%。在这些已经患糖尿病的人群中,有1.75亿没有得到诊断。估计到2035年全球将有近5.92亿人患糖尿病。中国2013年糖尿病的患病人数为9840万,中国到2035年糖尿病患病人数将达到1.43亿,居于全球首位。其次是印度(6510万),其他患病人数排在前十位的国家还包括美国(2440万)、巴西(1190万)、俄国(1090万)、墨西哥、印度尼西亚、德国、埃及和日本。美国也将在2035年达到2970万。
糖尿病在中国和其他发展中国家中的快速增长,已经给这些国家的社会和经济发展带来了非常沉重的负担。2013年,占全球医疗支出的11%医疗花费在糖尿病上,支出达5480亿美元,全球每年死于与糖尿病相关的疾病的人口占所有死亡人数的8.39%,达到510万人。估计到2035年,全球将支出6273亿美元用于糖尿病相关的医疗花费。糖尿病是一个巨大且不断加重的全球问题,糖尿病给社会带来越来越沉重的负担;在所有的国家,处在社会底层的人反而更容易患糖尿病并承受相对更重的负担。糖尿病防治已经不仅仅是一个单纯的健康问题,解决糖尿病问题已经是全社会的共同责任。
自1921年以来,胰岛素被发现以后,就成了治疗糖尿病的主要手段。但目前糖尿病不能根治,患者只能终生依赖药物。传统的降血糖药物多为人工合成的化合物,如促胰岛素分泌药、a-葡萄糖苷酶抑制药、胰岛素增敏药等。在30%~40%的患者中,一方面由于口服降血糖药引起各种不良反应;另一方面,由于长时间使用和重复给药导致治疗成本高。由于现有的治疗药物具有许多的局限性,迫切需要开发低成本、高效益且更安全有效的新型抗糖尿病药物。
肽类药物因其具有明显优点,为未来降糖药的研发提供了新方向和新思路。研发出安全有效的降糖药物已经成为全世界关注的焦点,迄今为止,已经发现了许多天然肽和合成肽具有优异的抗糖尿病效果。近年来,人们从陆地和海洋生物中提取到许多具有降血糖活性的多肽类物质。
苦瓜多肽是目前国内外学者研究较多的一种外源性降血糖生物活性肽,又被称为植物胰岛素。苦瓜在世界各个地区和国家都有入药记载。在我国,明代的《本草纲目》中记载,“气味苦、寒、无毒、具有除邪热、解劳乏、清心明目、益气壮阳之功效”;清代王士雄在《随息居饮食谱》中称苦瓜“青则苦寒、清热明目、清心;熟则色赤,味甘性平,养血滋肝、润脾补肾”。
许多研究结果表明,苦瓜具有良好的降血糖特性,尤其是用于2型糖尿病的治疗。苦瓜中主要的降血糖活性成分是肽和生物碱:多肽-P、多肽-K和苦瓜苷。多肽-P首先从苦瓜种子中纯化出来,后来在一些水果和组织中被发现。Khanna等于1981年,从热带地区一种苦瓜的果实及种子中提取到具有降血糖功效的多肽-P,这是一种分子量约为11000Da的蛋白质,含有166个氨基酸。通过皮下注射给药,可以明显高效降低实验动物的血糖。但注射类一般口服无效,刘红雨等在苦瓜降糖多肽PA中添加了蛋白水解酶抑制药之后,口服有降血糖作用。苦瓜含有的几种生物活性化合物,具有非常好的降血糖潜力,其活化腺苷单磷酸激活的蛋白激酶,抑制小肠黏膜α-葡萄糖苷酶活性,减少葡萄糖摄入;提高体内葡萄糖代谢和利用;保护或修复胰岛B细胞,促进胰岛素分泌。
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