上海交通大学附属第六人民医院骨科，科研科，骨质疏松和骨病科
蒋建新 张先龙 金东旭 唐明杰 虞申 樊家珠 黄琪仁 张长青
了解更多您可以添加皎然老师微信号，591574114一、实验目的:
采用随机双盲、安慰剂对照的前瞻性研究，评估服用胶原蛋白肽Peptan对中老年女性膝骨关节炎患者的效果。方法100例膝骨关节炎患者随机分成两组，试验组服用胶原蛋白肽Peptan8d，安慰剂组服用麦芽糊精8g／d，连续服用6个月。应用WOMAC评分和Lysholm评分来评估治疗前后骨关节疼痛和功能改善状况。
二、实验证结果:
(1) 服用6个月Peptan组WOMAC评分(11．33±4．28)明显低于安慰剂组(15．00±3．45，P<0．001)；Peptan组Lysholm评分(85．24±8．88)明显高于安慰剂组(79．73±9．62，P<0．001)；(2) 两组WOMAC评分和Lysholm评分治疗前后的差值具有明显统计学差异(P<0．001)；(3)服用6个月Peptan组的临床效果(关节疼痛好转和功能恢复情况)明显优于安慰剂组(P<O．001)。
三、实验结论:
口服胶原蛋白肽Peptan能有效地改善中老年膝骨关节炎女性患者的关节功能，缓解疼痛，改善生活质量。
四、胶原蛋白肽
骨关节炎(osteoarthritis)已成为中老年人的重大健康问题，女性发病率高于男性。目前常规治疗主要侧重使用止痛药和非甾体抗炎药物缓解疼痛症状，然而这些药物常伴有严重的副作用，并且不能减缓骨关节炎的进程［1-2］。近年来研究发现，胶原蛋白肽可以和非甾体抗炎药物一样减轻骨关节炎症状，并能修复骨关节损伤或减缓退行性变，免于副作用。
胶原蛋白肽Peptan是从猪牛鱼的骨皮经过萃取、酶水解、纯化、杀菌、干燥等工艺制造而成，其分子量为2000~5000Da［6］。Oesser等［7］的临床前研究证明，胶原蛋白肽以完整的肽形式(不再是经酶裂解为氨基酸)直接通过小肠黏膜吸收，积聚在关节软骨，刺激产生II型胶原蛋白(关节软骨的主要蛋白质)和蛋白多糖(软骨细胞外基质)［7］。
国外临床研究表明，服用胶原蛋白肽有益于关节健康，减少骨关节炎患者疼痛，降低治疗疼痛药物的依赖和改善腿部力量［3-6］。但国内目前尚无相关报道。为了评估服用胶原蛋白肽Peptan对我国中老年女性膝骨关节炎(kneeosteoarthritis，KOA)患者的影响，我们采用WOMAC评分和Lysholm评分，观察患者临床症状体征的变化，进行随机双盲、安慰剂对照的研究。
五、实验对象与方法
对象与分组
本研究是一个随机双盲、安慰剂对照的前瞻性研究，在上海交通大学附属第六人民医院骨科门诊入选100例平均年龄(60．8±7．6)岁的膝骨关节炎女性患者，按照随机数字表法随机分成两组，从2012年1月到7月胶原蛋白肽组(50例)服用胶原蛋白肽Peptan(Peptan®，Rousselot罗赛洛)8g／d，安慰剂组服用麦芽糊精8g／d，连续服用6个月。由两位骨科医师分别应用WOMAC评分或Lysholm评分双盲来评估服用前后骨关节疼痛和功能改善状况。本研究经过上海交通大学附属第六人民医院伦理委员会批准(医学伦理审查号201151)，所有参与研究的患者均签署知情同意书。
六、研究方法
1．入选标准：
(1)自述膝骨关节炎疼痛和不适；(2)年龄40~-．70岁女性；(3)Kellgren—Lawrencex射线分级小于Ⅲ级；(4)肝肾功能正常；(5)签署知情同意书。
排除标准：
(1)没有骨关节炎疼痛和不适；(2)男性和年龄大于70岁或小于40岁女性；(3)Kellgren—LawrenceX射线分级大于III级；(4)膝关节急性损伤或炎症；(5)诊断为继发性骨关节炎或重度骨关节炎；(6)服用氨基葡萄糖、软骨素或其他营养性物质，可能影响胶原蛋白对骨关节炎疼痛；(7)因重度关节炎服用止痛剂或最近6个月内参加其他临床研究；(8)其他可能影响本研究的临床症状。
2．退出和终止标准：
研究过程中：(1)发现不符合入选标准者或者符合排除标准者；(2)服用胶原蛋白肽Peptan或安慰剂的依顺性<80％者；(3)发现或者合并其他症状者；(4)其他意外事件，不能继续参与研究者。
3．WOMAC评分和Lysholm评分：
WOMAC评分是由Blellamy和他同事制定的，用来评估风湿类药物治疗临床膝或髋骨关节炎患者。它用疼痛、僵硬和关节功能的24个参数来监测疾病结果和药物疗效。其中0代表没有明显症状，4代表严重症状。WOMAC评分能非常有效评估膝或髋关节炎的治疗疗效。
Lysholm评分由Gliiqui提出，被广泛用来评价膝韧带损伤以及其他膝关节疾病，比如：半月板损伤和软骨退化或软化。它由几个参数组成，如：跛行、交锁、疼痛、支持、不稳定、肿胀、上楼困难、下蹲受限。评分范围为0～100分，分数越高意味着疗效越好。由于该评分与关节运动功能密切相关，因此能有效评估膝关节症状和功能。
患者服用胶原蛋白肽Peptan或安慰剂前、服用后3个月和6个月调查WOMAC评分和Lysholm评分，评估胶原蛋白肽Peptan或安慰剂对膝关节炎患者治疗效果的影响及变化趋势。
4．临床效果评估：
当患者服用6个月后，医生根据患者对效果的反馈(口头和书面)进行临床效果评估，分为：没有临床疗效、轻微疗效、一般疗效、明显疗效。同时进行两组患者临床效果差别的统计学分析。
七、统计学分析
采用SPSS13．0进行数据处理。WOMAC评分和Lysholm评分为连续性资料，两组评分基线资料分析采用两组t检验。重复设计方差分析模型用来分析两组评分是否有统计学差异。确切概率法用来评估临床效果。统计值取a=0．05。
1、基线资料
100例符合入选和排除标准的中老年女性膝骨关节炎患者中，94例完成6个月的观察，胶原蛋白肽组脱落4例患者(3例服用1个月后发现患者已经服用过胶原蛋白肽Peptan，1例发现患者患的是化脓性关节炎)，安慰剂组脱落2例(1例患者依顺性66％，1例患者大腿外侧疼痛)。研究前两组的年龄、身高、体重和BMI等参数分析没有发现明显统计学差异(P>0．05)，研究前两组的Kellgren．LawreneeX射线分级也不存在明显统计学差异(P>0．05)。
2、研究前后WOMAC评分和Lysholm评分所有患者服用胶原蛋白肽Pcptan或安慰剂6个月，在服用前(基线)、服用3个月和6个月对患者进行了WOMAC评分和Lysholm评分。服用前(基线)两组WOMAC评分和Lysholm评分没有明显统计学差异(P=-O．565和P=O．569)(表1，2)。
WOMAC评分：安慰剂组服用3个月后没有明显改变，服用6个月后稍微减少，但是Peptan组服用3个月和6个月后均明显减少，两组评分差值比较有统计学差异(P<O．001)(表1)，Peptan组明显优于安慰剂组。
Lyshohn评分：安慰剂组服用3个月后没有明显改变，服用6个月后稍微增加，但是Peptan组服用3个月和6个月后均明显增加，两组评分差值比较有统计学差异(P<O．001)(表2)，Peptan组明显优于安慰剂组。
八、临床效果评估
根据关节功能和症状体征恢复情况，对患者临床效果进行评估，运用Fisher确切概率法分析两组临床效果是否存在统计学意义，结果显示，安慰剂组66．7％无效、33．4％稍微有效至有效，而胶原蛋白肽组10．9％无效、89．2％稍微有效至明显有效。胶原蛋白肽组与安慰剂组临床效果存在明显的统计学差异(P<0．001)(表3)，胶原蛋白肽组临床疗效明显优于安慰剂组。
膝关节骨性关节炎是在活动关节上发生的一种慢性、进行性疾病，以关节基质崩解、软骨细胞的明显减少为主要特性。临床上，骨关节炎包括关节症状和结构改变(通常在x线上描述)，在病理学上，骨关节炎以严重的、局限性软骨破坏，深达骨质为特点［8］。迄今还没有一种治疗方法能完全阻断膝关节骨关节炎病理进展过程，因此，目前的治疗主要是控制疼痛、改善关节功能和生活质量。胶原蛋白肽Peptan的分子量为2000~5000Da，能以完整的肽形式直接通过小肠黏膜被吸收，积聚在关节软骨，产生多肽效应，刺激生成II型胶原蛋白和蛋白多糖［6］。临床研究表明，服用胶原蛋白肽有益于关节健康［3-6］。Benito-Ruiz［9］对250例原发性膝骨关节炎患者作随机双盲、对照、多中心试验，每天给予10g胶原蛋白多肽共6个月，用视觉模拟量表VAS评分和WOMAC疼痛分量表评估关节疼痛。发现服用胶原蛋白肽能显著改善膝关节疼痛，胶原蛋白是关节软骨的重要组成部分，胶原蛋白肽治疗骨关节炎安全有效。Clark等［5］对运动员24周观察也发现，胶原蛋白肽能有效改善运动员关节疼痛，降低关节疾病恶化风险。但目前未见关于胶原蛋白肽Peptan对骨关节炎的效果影响研究。
本研究通过随机双盲、安慰剂对照研究骨关节炎女性患者服用胶原蛋白肽Peptan或者安慰剂6个月，用目前临床上最常用的测评工具WOMAC评分和Lysholm评分来评估胶原蛋白肽Peptan对骨关节炎患者的效果。WOMAC评分是专门针对髋关节炎与膝关节炎的评分系统，主要根据患者相关症状及体征来评估其关节炎的严重程度及其治疗疗效，它能有效地反映患者治疗前后的状况，对于骨关节炎疗效的评估有较高的可信度Lysholm评分是评价膝关节韧带损伤的条件特异性评分，广泛运用于各种膝关节疾病，如半月板损伤、软骨退变或软化等，不仅能有效地评价患者最为重要的日常活动的功能感知，而且能有效地评价不同强度的运动功能等级。
WOMAC评分能准确地反映患者治疗前后的状况，如患者对治疗的满意程度，对于骨关节炎的评估还有着较高的可靠性。而Lysholm评分能评价膝关节部位韧带和半月板等损伤和恢复程度，与关节运动功能密切相关，能有效评估膝关节症状和功能。两者的量化观察指标结合能更好地了解药物的临床疗效。本研究通过6个月的服用胶原蛋白肽Peptan或者安慰剂麦芽糊精，结果胶原蛋白肽组WOMAC评分3个月和6个月减少的差值明显低于安慰剂组(P<0．001)：胶原蛋白肽组Lysholm评分3个月和6个月增加的差值明显高于安慰剂组(P<0．001)；胶原蛋白肽组治疗关节疼痛好转和功能恢复的临床效果明显优于安慰剂组(P<0．001)。说明口服胶原蛋白肽Peptan3个月和6个月均能有效地改善中老年膝骨关节炎女性患者的关节功能，缓解疼痛，改善生活质量，这与国外报道结果一致［3-6］。
综上所述，我们采用随机双盲、安慰剂对照的前瞻性研究证实，服用胶原蛋白肽Peptan能有效地改善中老年膝骨关节炎女性患者的关节功能，缓解疼痛，改善生活质量。但是，胶原蛋白肽是否能和骨关节炎常用药物非甾体抗炎药物一样减轻骨关节炎症状，是否能修复骨关节损伤或减缓退行性变，是否能减少治疗疼痛药物的依赖和剂量，是否适用于男性膝骨关节炎患者等问题，有待于进一步研究。
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